化学合成的“光明”之路

2019年03月28日 来源:

“忘记荧光吧!”——詹姆斯·米切尔·克鲁(James Mitchell Crow)。在过去10年中光电化学领域已变得愈来愈复杂,反应堆技术也参与其中。

在过去的10年中,大卫·麦克米兰在光化学的氧化还原反应领域取得了一些使人印象深入的进步,但他仍表示这个反应“运行得相当糟糕”。这个光催化分支在2008年在他的普林斯顿大学实验室里荣获新生。麦克米兰和他的团队选择光氧化还原催化困难并进行深化研究。10年后的今天,他们依然在推动科学创新的新方向 ——自2015 年以后在科学和自然杂志上发表了8篇新论文。

在2017 年4月,关于前期研究总结和重要性的文章发表了。在该文中,麦克米兰和他的长时间合作者默克公司的兰·戴维斯,在默克工程师团队一起描写了他们标准化设计的研究规模化的光反应器。通过将尽量多的LED光子引导到反应瓶中,该装置显示出LED产生光子的效率十分低下。而photoredox反应堆产生等量光子的速度要快了10倍。

反应堆设计是免费提供的:您可以下载套件的零件清单和3D打印机文件,并自己组装。或者您可以加入其中一家开始生产和销售的公司。如果该设备不能满足您的需求,其他反应堆设计也可以从可见光光催化的多孔设计到可以每小时生产公斤产品的5000瓦UV光化学反应器。

有机光化学的东西看起来很明亮。

发光时刻

早在2008年,当麦克米兰发布了他的第一个photoredox反应堆反应,复杂的反应堆设计并不是他的初衷。他竭力使反应设置尽量简单。麦克米伦说:“我确信如果我们一开始不使用正常的家庭照明作为光源,以后没有人会进一步使用这种化学物质。”

对于麦克米兰和他当时的博士后大卫· 莱斯维来讲肌肉酸痛时候吃什么,photoredox的故事开始于由标准家用紧凑型荧光灯泡发出的光为化学反应供能。该团队正在努力寻觅一种在α位置不对称地合成烷基化醛的有效途径 - 这是一个看上去非常简单寻常的反应,但仿佛没有人可以合成。

莱斯维现在是美国北卡罗来纳州教堂山分校的副教授,最初我使用紫外光来做这个反应。“它工作的结果不是很好,戴夫(麦克米兰)给我挑战,再斟酌一些其他能源,并提出更好的建议。”

麦克米兰也担心,如果反应需要高能紫外光,那末对专门装备的需求就意味着没有其他人能完成该化学反应。

“这是你在实验室笔记本上涂鸦出来的反应,现实中却没法做到”戴夫·尼科维奇

麦克米兰说:“所以我问戴维·尼科维奇,如果他能想到完成这样的反应却不涉及使用高能量紫外线的方法。“当我说的时候,我并不是想去找一种使用低能量光的方法,”他补充道。当时,尼科维奇在北卡罗来纳大学教堂山大学做博士研究,那里有很多工作使用photoredox催化剂进行太阳能捕获。使用相同的可见光捕获钌催化剂仿佛值得1试。

尼科维奇说:“这是你在实验室笔记本上涂鸦出来的反应,现实中却没法做到。“结果一号反应堆的工作结果非常好,这当然从未发生过。我在黑板上画出催化剂反应循环,戴夫立即看到了实现的可能 ”尼古里茨补充道:“但我不认为我们中的任何一方都知道它的前景将会有多大。” 10年后的今天,他们仍全身心投入其中。

单电子循环

在过去十年中,光催化引发的兴趣呈现指数增长,每一年出版物中绝大多数是光致反应。“就一方面来说,这类现象的出现的原因很简单” 奥利弗·雷塞(Oliver Reiser)说,他就职于雷根斯堡大学的光化学研究机构,是培养德国的光化学家的象牙塔。“Photoredox能让你可以完成很多以前不可能完成的反应。”

资料来源:©David MacMillan /普林斯顿大学

反应器的设计有助于提高photoredox反应的效力。

该进程的核心通常是可以捕获可见光光子的光敏铱或铑有机金属物资,这是一种将其中一种电子引入激发态的进程。一旦激发,该photoredox催化剂可以开始弹跳电子:它可以捐赠那个单一的电子,或现在相同的物种在

低能量轨道中有一个空间,所以可以接收一个电子。

在单电子交易中,photoredox反应堆产生的光催化剂证明是一种非常干净与可控的方式来产生自由基。英国布里斯托大学的光化学反应器先驱凯文·布克 - 米尔本(Kevin Booker-Milburn)说:“自由基化学在20世纪80年代和90年代真正遭到欢迎,这是一个很好的复杂级联反应方法。但是,由于反应需要氢化三丁基锡作为自由基引发剂,药物行业不会使用高毒性份子,所以从未进入工业。福特·米尔本说,光催化使该类反应剧烈的化学成合成被重新提上议程。

“哪怕只是想尝试下,会很快放弃。今天,任何人只需几欧元就可以买到必要的设备。奥利弗·里塞

现在,Photoredox催化已证明对CH官能团反应的高效。“Photoredox不单单可以使电子激发,”麦克米兰说,“它弹起这些电子 ——创造了一个特殊的反应环境,有巨大的驱动力存在的任何时刻,可以摆布电子的状态。

麦克米兰是第一个发表成果的人,虽然photoredox已在他和尼科维奇来到这里前存在有一段时间了时。“往前追溯,20世纪70年代有两三个人在做photoredox,而这个领域并没有真正兴起,我不知道为何。

对赖泽来说,技术难题的关键是:便宜,使得强大的LED的变得更可用。“当我在20世纪80年代末和90年代早期做博士时,(做光化学)必须有昂贵的装备:需要冷却的浸入式灯泡,并且不容易小规模的Rayonet反应堆上完成 –这需要大量资金的投入”赖泽说。“如果你由于有一个光催化的想法想尝试一下,没多久就会放弃。今天,任何人都可以购买必要的装备,只需花上几欧元。

“固然,优秀的反应结果让人惊叹” 赖泽补充道。“我认为,是戴维·麦克米兰(Dave MacMillan)伟大的科学创作与美国密歇根大学的科里·斯蒂芬森(Corey Stephenson)等更初期人们的共同努力确保了现在的成功。”

光线反应性

资料来源:©Amanda Spiewak

Photoredox设置显示反应瓶的照明(罗切斯特大学)

有别于传统离子型有机化学的方式运行,在温和条件下,光氧化学化学可以更容易,全身乏力胃胀是什么病清洁的得到之前难以或不可能得到的结构,包括已复杂的分子的后期功能化。这对制药行业来讲是非常有吸引力的,其中新的结构意味着新的生物活性和巨大的药物功能潜力。”

在他们目前的化合物库中,一个特别的是含有羧酸的化合物。在光激发态下,这些化合物被证明光催化剂可以非常好地从羧酸中提取电子,产生快速脱羧基团。

反应过程结束,得到一个巨大的新的化合物库,其羧酸被剪掉,以便测试生物活性。在第二催化剂添加到反应混合物中,并可以捕捉到脱羧自由基,将其投入烷基卤,进行更加复杂的交叉偶联反应以产生新的结构,进一步扩大阔羧酸化学库。

化学发现为药物提供更多的生物活性份子。提高药物在体内的稳定性及其药代动力学的最有效方法之一是引入氟,特别是3氟甲基(CF 3)。化学家已开发了几种有效的小规模引入CF 3基团的方法,但是试剂过于昂贵或不能制备足够的量以将反应扩大到制备范围工作的制药需求水平。

“科里·斯蒂芬森并没有被广为称赞,但他是一个英雄。凯文·布克 - 米尔本

史蒂芬森对该领域的重要贡献之一是使用photoredox来克服这个限制。CF 3的最便宜,最容易取得的潜在来源是来自三氟乙酸的3氟乙酸酐(TFAA),但需要刻薄的条件来使化合物脱羧以释放CF 3。Stephenson使用photoredox催化剂使TFAA脱羧,产生CF 3基团,其可以附着到一系列有机底物上。

斯蒂芬森乃至设计出了一个流量反应器,可以运行公斤级规模的反应。 “科里·斯蒂芬森并没有得到广为称赞,但他是一个英雄,”布克-米尔本(见专栏)说。

Photoredox热线

photoredox被接受是因为帮助众多大牌公司进入该领域。“在制药方面,据我所知,发现和药物化学方面已完全采用了该反应。莱斯维说,我收到了很多的反馈。

他表示:“麦克米兰开始收到很多电子邮件,他们就如何取得这类反应或者反应的工作寻求建议,”它变得几乎像photoredox的帮助热线。“我和默克的兰·戴维斯坐在一起喝咖啡,兰说:”我们有这些非常棒的默克工程师,为何不一起搞出一个使用标准瓶子的标准系统。“

麦克尼兰MacMillan补充道:“一路上,工程师们说,您实际上已经很利害地运行这些反应,由于您只占这些灯具的一小部分光子。在终究设计中,瓶子悬挂在LED阵列上方6mm处,在圆柱形镜面外壳内,阻止光子逸出,反射从小瓶反弹的任何光子回到混合物中。

莱斯维具有一个独立的差不多16孔范围的反应堆。他说:“能够进行大规模反应是下一步,很多人正在往这个方向努力。“我认为只是时间的问题,化学家和化学工程师的结合才能解决这个问题。这很简单,老实说,我不认为这是一个很大的挑战。”

开关金属

但反应堆白带多平时注意什么设计的重点并不是照亮眼前而是在photoredox 化学和相邻化学领域的可持续发展问题。

“这是不一样的,我觉得这会很快成为一个活跃的地方。”丹尼尔·威克斯

从一开始,铱和钌络合物就是聚光有机金属的选择,但现在焦点开始落在其他金属上。赖泽特别关注铜光催化剂。“最初我们认为铜可能只是钌和铱的经济替代品。但是最近我们有一个非常强有力的证据,铜以一种独特的方式工作,“赖泽说。'除电子转移以外,铜也被纳入催化循环中作为过渡金属。我们得出越来越多的反应规律。“

资料来源:©2016 Macmillan Publishers Ltd

用于金属磷光体介导的交叉耦合的建议机制

美国罗彻斯特大学托德·克劳斯(Todd Krauss)和丹尼尔·威克斯(Daniel Weix)最近透露,光搜集量子点可以催化光氧化反应。 “这是不同的东西-所以他们可能会提供你就不能使用金属络合物做的机会,”威克斯说。“我认为这将很快成为一个活跃的地区。”

在他开始使用photoredox的十年之后,麦克米兰新的想法仍如泉涌。他说,将photoredox催化剂与另一种有机金属催化剂配对正在开辟新的反应领域。

例如,他正在使用双重金属反应系统,其中光收集复合体将捕获的能量吸收到过渡金属催化剂中,然后与基底接合。

“想象一下,有一些过渡金属可以进行氧化添加,或可以进行还原消除,但是你必须加热,直到2000°C,”麦克米兰说。如果你这样做,烧瓶中的一切都会分解 – 这不是很实用。

“光化学发生了甚么,你已经将大约60Kcal的能量主导到过渡金属催化剂中,而没有碰到任何东西。麦克米兰表示:“我们发现您可以通过使用光催化剂,将能量转移到有机金属过渡金属催化剂中,大大扩大您可以做的反应范围,以便做很多事情。” 该团队已发表了一些镍的例子,并已在研究其他金属。8

“回想起来,很明显,你应当能够做到这一点,但是我认为很多人都没有想过,我们固然没有,”麦克米兰说。“一旦你看到你能做甚么,你会意识到世界上你的牡蛎。

所有我们看不到的光

布里斯托大学的凯文·布克 - 米尔本(K益生菌哪个牌子好evin Booker-Milburn)在20世纪80年代后期的博士后,只做了一次紫外线光化学反应。但它给人的印象深入。

虽然大多数有机份子对可见光是透明的,但许多有机份子吸收紫外线波长 - 特别是掺入双键或3键的份子。在紫外线照耀下,这些分子通常可以通过环加成反应进行融合以连接在一起。“我的实验表明,它完全没有用到化学试剂 也没有催化剂,只是紫外光 - 但是你只需将两个东西融会在一起,就可以一步一步地制造出非常复杂的分子,这种方法甚至不能催化。布克 - 米尔本说。

“当我在20世纪90年代初成为独立讲师时,这是我开始用作天然产物合成工具的领域之一。” 他一直在这样做,并试图说服制药行业化学家也这样做。“我一直试图说服药店,这些都是他们应该调查的精彩份子,作为药物发现的领导者,”布克 - 米尔本说。但是他总是得到一样的回复:这很难做,你不能扩大。

光化学的跟腱是有限的距离光渗透到溶液中 - 这是在小烧瓶中进行的毫克级反应的一个微不足道的问题,而在较大的烧瓶中是显示塞子。因此,与葛兰素史克公司的马尔科·贝瑞合作,马尔科·贝瑞开始研究流化学,构建与定制光化学活动反应器。

资料来源:©Kevin Booker-Milburn /布里斯托大学

设计的关键部份是围绕UV灯缠绕的氟化乙烯丙烯(FEP)管。反应物的溶液沐浴在光子中,因为它反复环绕灯管通过管道。“2005年,我们发布了第一个实用的光化学反应器,”布克 - 米尔本说。“我们可以在24小时内取得数百克的产品。” 9

德国马克斯普朗克胶体与接口研究所的彼得·则贝格尔在疟疾药物青蒿素的合成中使用了基本相同的开创性设计,反应堆由此广为人知。 “从此,人们开始使用它”布克-米尔本说。

去年,贝瑞,布克 ·米尔本及其合作者发表了一个更大更好的设计,用石英管代替了易降解的FEP管道。11根管子包围紫外线灯是上升到5000瓦特。不用说,反应器包含水和空气冷却,包装在反光金属套筒中,以保持强大的光子笼罩。

“这是旋转蒸发器冷凝器的尺寸,但它可以每天搅拌出公斤,”布克 - 米尔本说。“所以我们现在真的处于这个进程的大小,并且有很多的兴趣。”

他补充说,可以将紫外线灯交换出可见光源,以进行大规模的光氧化反应,但定制设计的反应器将是一个更好的解决方案。“我开玩笑说,戴维·麦克米兰,光催化正在进行光化学处理,使其变得更加困难!布克 - 米尔本说。他说:“由于你正在投入催化剂,由于它本质上必须吸收很多的光,所以它们是这样一个非常现实的光收集器,光并不能真正渗透到解决方案的很远处。“如果你想处理一些东西,你必须有良好的光线渗透。” 他现在正在展开的反应堆设计“可能有一些技能来解决这个问题”。

原文网址:

https://www.chemistryworld.com/feature/photoredox-charge-of-the-led-brigade/3007944.article


2011-2018

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